マラリアを予防するための低用量皮下または静脈内モノクローナル抗体

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試験デザインと参加者

VRC 614 は、第 1 相、非盲検、用量漸増臨床試験でした。 この試験の主な目的は、体重 1 キログラムあたり 1、5、および 20 mg の静脈内投与量と 1 キログラムあたり 5 mg の皮下投与量で投与された L9LS の安全性と副作用プロファイルを評価することでした。 二次的な目的は、参加者が L9LS を投与されてから約 2 ~ 6 週間後に制御されたヒトマラリア感染後の L9LS の薬物動態特性と保護効果を評価することでした。

対象となる参加者は、18 歳から 50 歳までの健康な成人で、これまでにマラリアに感染したことも、マラリアのワクチンを接種したこともありませんでした。 包含基準と除外基準の完全な詳細はプロトコルに記載されており、NEJM.org でこの記事の全文を入手できます。

裁判の監督

この試験は、メリーランド州ベセスダの NIH 臨床センターにある国立衛生研究所 (NIH) の国立アレルギー感染症研究所のワクチン研究センターによって設計、資金提供、実施されました。 制御された人間のマラリア感染は、メリーランド州シルバー スプリングのウォルター リード陸軍研究所の米陸軍施設で実施されました。 NIH の治験審査委員会は、臨床試験プロトコルを承認しました。 すべての参加者は書面によるインフォームド コンセントを提供し、試験は人間の研究参加者の保護に関する保健社会福祉省のガイドラインに従いました。 データは、ワクチン研究センターとウォルター リード陸軍研究所によって収集および分析されました。 すべての著者は、データと分析の正確性と完全性、および治験がプロトコルに準拠していることを保証します。

試作品

L9LS は、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞株における細胞培養発現によって現在の適正製造基準に従って産生されたヒト IgG1 モノクローナル抗体であり、精製され、処方された L9LS 糖タンパク質で構成されています。 プロセスと分析方法は、ワクチン研究センターのワクチン製造プログラムで開発され、メリーランド州フレデリックにある Leidos Biomedical Research との契約の下で運営されるワクチン臨床材料プログラムに移管され、現在の適正製造基準の製造と、一定濃度の緩衝製剤でのバイアルが製造されました。 1 ミリリットルあたり 150 mg です。

トライアルの手順

L9LS は、体重 1 キログラムあたり 1 mg、キログラムあたり 5 mg、またはキログラムあたり 20 mg の用量で 30 分間にわたって静脈内投与されました。 皮下注射を受けた参加者は、参加者の体重に応じて、1 キログラムあたり 5 mg を 1 回または 2 回の注射に分けて、それぞれ 2.0 ml を超えないように投与されました。 ほとんどの注射は腹部でしたが、参加者と臨床医が希望する場合は上腕を使用できます。 参加者は、L9LS の投与後 1 ~ 2 時間、診療所で観察されました。

暫定的な安全性データのレビューは、用量に関連する安全上の懸念を評価するために実施された後、1 キログラムあたり 5 mg および 1 キログラムあたり 20 mg の用量にエスカレーションされました。 非請求有害事象は、L9LS投与後28日間記録され、ヒトマラリア感染が制御され、成人および小児の有害事象の重症度を評価するための後天性免疫不全症候群表の修正部門に従って評価されました。14 重篤な有害事象と新たな慢性病状が、試験の全期間にわたって記録されました。

参加者は、L9LS 投与後 24 週間追跡されました。 コントロール参加者は、制御されたヒトマラリア感染後、7週間追跡されました。

制御されたヒトマラリア感染

参加者は前腕の咬傷にさらされました。 ハマダラカ ステフェンシ 感染した蚊 熱帯熱マラリア原虫 (3D7株)。 参加者は、唾液腺スコアが 2 以上の蚊からの 5 回の適格な咬傷からなる標準的な感染性基準を満たしました (スコアの範囲は 0 から 4 で、スコアが高いほど顕微鏡で観察されるスポロゾイトが多いことを示します)。15 参加者は、制御されたヒトマラリア感染後の最初の7日間に2回の電話で評価され、その後7日目から17日目と21日目にクリニックを訪れ、高感度で特異的なポリメラーゼ鎖を持つ寄生虫血症を評価しました。初期の血液段階のマラリア感染を検出するための反応(PCR)検査。15-17 寄生虫血症を評価するのに十分な時間を確保しながら、コロナウイルス病2019への曝露のリスクを最小限に抑えるために、21日目が評価日の範囲の上限として選択されました。

寄生虫血症は、単一の陽性 PCR 結果として定義されました。 制御されたヒトマラリア感染後21日目まで寄生虫血症が発症しなかった場合、参加者は保護されたと見なされました。 1 g のアトバコンと 400 mg の塩酸プログアニルを連続 3 日間投与する標準治療による直接観察療法が、寄生虫血症の確認時、または参加者がまだ治療を受けていない場合は 21 日目に、すべての参加者で開始されました。

薬物動態

L9LSの血清濃度は、前述のように、モノクローナル抗体の投与後8週間までの事前に指定された時点で、Meso Scale DiscoveryプラットフォームでL9LS抗イディオタイプ抗体を使用して定量化されました。3 L9LS濃度の薬物動態分析は、コンパートメントアプローチと非コンパートメントアプローチの両方で実施さ​​れました。 最大血清濃度の記述統計 (C最大) および最大濃度の時間 (T最大)、および試験 28 日目と 56 日目の濃度は、観察されたデータに基づいて計算されました。 曲線下面積は、線形台形法を使用して計算されました。 定量化方法と薬物動態分析の追加の詳細は、NEJM.org で入手可能な補足付録の補足方法セクションに記載されています。

統計分析

対象となるサンプルサイズは、重篤な有害事象が観察される確率に基づいて決定されました。 有効性分析には、制御されたヒトマラリア感染を受けたすべての登録参加者が含まれていました。 一次有効性分析は、L9LSを受けた参加者のうちマラリアに感染した参加者の割合を対照参加者の割合と比較する両側バーナード検定を使用して実行されました。 二次有効性分析は、寄生虫血症までの時間に基づいていました。 グループごとにカプラン・マイヤー曲線が提供され、ログランク検定の使用と比較されました。 治療群と対照群の間のチャレンジの比較可能性を評価するために、唾液腺スコアの中央値と四分位範囲が各群について報告されました。 試験の探索的性質のため、多重度の調整は行われませんでした。

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